Моника Беллуччи родилась 30 сентября 1964 года в небольшом итальянском городе Читта-ди-Кастелло, провинция Умбрия. Отец — Романо Беллуччи, владелец компании грузоперевозок. После окончания школы Беллуччи поступает на юридический факультет Университета Перуджи. С целью заработать денег на обучение она начинает подрабатывать моделью, вскоре это становится основной её профессией. В 1988 году Беллуччи бросает учёбу и переезжает в Милан, центр итальянской модной индустрии. Здесь она подписывает контракт с модельным агентством «Элит», а год спустя она оказывается в Париже.

В самом начале своей карьеры она стала лицом бренда «D&G», позировала известному итальянскому фотографу Оливьеро Тоскани и Ричарду Аведону, который в свое время снимал Мэрилин Монро.

К 1989 году Моника уже успела поработать и в Париже и по ту сторону океана — в Нью-Йорке. Несмотря на то, что ей удалось добиться огромного успеха за столь короткое время, успев поработать на показах Долче-Габбана и Эль, Моника понимает, что может добиться еще большего успеха в качестве актрисы. Она стала посещать курсы актёрского мастерства и принялась учить английский и французский.

С 1990 года Беллуччи начинает сниматься в кино, её первой ролью становится работа в итальянском телевизионном фильме «Жизнь с сыновьями». Вскоре Фрэнсис Форд Коппола заметил её на обложке модного журнала и пригласил на кастинг в своей новой картине. Так она в 1992 году попадает в Голливуд и играет роль невесты Дракулы в ленте «Дракула», где её партнёрами по фильму стали Вайнона Райдер, Гэри Олдман, Киану Ривз и Энтони Хопкинс.

Режиссёр Жиль Мимуни стал первым, кто рискнул дать Беллуччи главную роль. В 1996 году Беллуччи удачно дебютирует во французском кино, снимаясь в фильме «Квартира». За роль в этой картине актриса номинируется на премию Сезар. На съёмках фильма «Квартира» Моника Беллуччи знакомится со своим будущим мужем французским актёром Венсаном Касселем. Так она вспоминает эту встречу:"Когда я впервые увидела его рядом со съемочной площадкой, подумала, как он ужасен. Когда я впервые увидела его игру, подумала, как же он прекрасен". Осенью 2004 г. у них рождается девочка, которую назвали Девой. В 2000 году выходит картина «Малена», которая окончательно утвердила Беллучи как талантливую актрису. Данная картина принесла Монике всемирную известность.

Вместе с Касселем Моника снимается ещё в целом ряде картин, среди которых наиболее заметны «Доберман» (1997), «Братство волка» (2001), «Необратимость» (2002). Последний фильм стал сенсацией Канского кинофестиваля 2002 года. Имеющаяся в картине 9-минутная сцена насилия (героиню Беллуччи жестоко насилует наркоман) вызвала бурю негатива у зрителей, часть из которых в знак протеста покинула зал. Что интересно: на кинофестивале в Стокгольме картина получила приз.

Давно покинув модельный бизнес, Моника не перестала сниматься, она стала более избирательной. Актриса отвергла предложение «Плейбоя» о фотосессии ценой более 3 миллионов долларов, зато появилась на обложке Esquire, одетая только в чёрную икру.

Несмотря на то, что Монике удалось достичь небывалых высот как в модельном бизнесе, так и актёрской карьере, ей не дает покоя мечта однажды сыграть вместе с её кумиром — Робертом де Ниро.

С 2001 года Моника Беллучи является лицом ювелирной компании Cartier.